Desarrollo de Aceleradores y Tecnologías Asociadas para Aplicaciones
Biomédicas
Desde hace más de diez años se vienen realizando acciones tendientes al desarrollo de aceleradores de partículas en el ámbito de la Comisión Nacional de Energía Atómica con la participación de investigadores de la Escuela de Ciencia y Tecnología (UNSAM). Se ha puesto énfasis en potenciar la aplicación de tecnologías de punta vinculadas a los mismos, conjuntamente a una gran variedad de problemas de importancia socioeconómica, tecnológica y científica.
El desarrollo y utilización de estas tecnologías permitirán la consolidación y el abordaje de problemáticas nuevas que requieren el aporte conjunto de varias disciplinas: Física (Física Nuclear, Física Médica), Radiobiología, Medicina (Radioterapia Oncológica e Imágenes), Tecnología Nuclear (de Aceleradores, Materiales). Además, aplicaciones derivadas de esta actividad, como el desarrollo de nuevas modalidades de caracterización de materiales tienen incidencia en la Ciencia y Tecnología de Materiales, Micro y Nanotecnología, Ciencia y Tecnología del Medio Ambiente, Neutrografía, Seguridad de Fronteras, etc. Uno de sus objetivos principales es contribuir al desarrollo en nuestro país y en el mundo de la Terapia por Captura Neutrónica basada en Aceleradores, más conocida en la literatura con la sigla AB-BNCT por Accelerator-Based Boron Neutron Capture Therapy.

Desarrollo de sistemas de olfatometría basados en vaporización láser para la detección no invasiva de enfermedades no transmisibles (ENT)
La evolución en las nuevas tecnologías ha propiciado el desarrollo de nuevos dispositivos, y con ellos el análisis del aire exhalado se ha convertido en un importante método de diagnóstico no invasivo que puede ser utilizado en la evaluación de las enfermedades pulmonares. Por estos motivos, se propone investigar, desarrollar, evaluar y transferir a los programas de salud, un procedimiento analítico basado en las técnicas de LV-eNose (Laser Vaporization electronic Nose) para establecer una estrategia de diagnóstico de alta sensibilidad, que contribuya a la detección precoz de enfermedades no transmisibles (diabetes, mellitus y tabaquismo). Además, el desarrollo de sensores para la medición de estos compuestos indicadores puede resultar en un mayor y mejor control de estas
enfermedades en la salud de la población.
Para transformar este desarrollo de investigación en herramienta portable de alto impacto social y posible aplicación continental, se integrará la experiencia de físicos y químicos analíticos de la Fundación Argentina de Nanotecnología (FAN), UNSAM, y médicos de costos asociados al Hospital Municipal Dr. Pedro Orellana, de Trenque Lauquen, Pcia. de Buenos Aires. Además se podrán desarrollar los sensores de las narices electrónicas que se utilizarán en este proyecto y extender los protocolos de análisis hacia otras ENT que presenten problemas similares.

Plataforma tecnológica para producción de sensores de gases
Se desarrolla una plataforma para la producción de sensores de gases por escritura láser directa en base a nanopartículas de carbono, producidas mediante ablación láser. Los sensores pueden ser sensibilizados para distintos gases agregando nanopartículas de óxidos metálicos. La plataforma propuesta es de bajo costo para la producción de prototipos, pruebas de laboratorio y diseños industriales.

Estetoscopio inteligente con módulo de electrocardiograma (ECG) de un sólo canal incorporado
Este dispositivo propone la evolución tecnológica del estetoscopio, una de las herramientas más antiguas usadas por los profesionales de la salud para el examen físico de una variedad de órganos y sistemas (respiratorio, cardiovascular, digestivo). Nuestro estetoscopio permitirá digitalizar, grabar, analizar y compartir sonidos a través de una plataforma móvil. La posibilidad de compartir datos obtenidos por medio de auscultación mejorará las capacidades diagnósticas y reducirá la curva de aprendizaje de los profesionales de la salud, permitiendo a expertos en centros altamente especializados participar en el proceso diagnóstico de pacientes que se atienden en centros periféricos. Por otra parte, agregar en el mismo dispositivo un único electrodo de ECG logrará detectar con tecnología de bajo costo una de las emergencias más comunes: la isquemia miocárdica. Si bien el diagnóstico certero
de isquemia o infarto de miocardio debe lograrse por medio de una batería de análisis en centros especializados, un único electrodo precordial de ECG como el que proponemos incluir en nuestro estetoscopio permite detectar tempranamente la isquemia en curso, siendo útil para la rápida derivación de los pacientes.

Recanalizador magnético de vías biliares
Alrededor de un 30% de los trasplantes hepáticos en pacientes pediátricos manifiestan fibrosis con obstrucción de la vía biliar. Para eliminar la fibrosis y reconectar la vía del órgano transplantado con la del paciente se utiliza una variedad de herramientas quirúrgicas basadas en técnicas de punción percutánea. Una técnica que se encuentra en desarrollo consiste en usar imanes de tierras raras para perforar la vía obturada, accediendo simultáneamente por vía percutánea y endoscópica. Por ambas vías se coloca un imán sujeto a una cánula y se lo acerca a cada extremo de la fibrosis. Posicionando los imanes correctamente, al cabo de entre 15 y 20 días la presión ejercida por la atracción magnética entre ambos (magnetopresión) logra la necrosis completa de la fibrosis con recanalización de la vía. La enorme desventaja de esta técnica es el largo tiempo requerido para la resolución, lapso durante el cual el paciente se encuentra instrumentado e internado, vulnerable a infecciones hospitalarias. En el Laboratorio de Neuroingenieria estamos trabajando con el Hospital Garrahan para desarrollar un recanalizador magnético combinado con electrobisturí, el cual utilice el posicionamiento magnético para aislar la fibrosis y un pulso de corriente eléctrica para resolverla, logrando la recanalización en una única intervención, con mucho menor riesgo para el paciente.

Desarrollo de sistema wearable para diagnóstico y seguimiento de trastornos del movimiento
El sistema de prendas tecnológicas (wearable devices) para diagnóstico cuantitativo y seguimiento clínico de pacientes con trastornos del movimiento permite cuantificar escalas clínicas para la evaluación de: enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y ataxia de Friedreich. Se logra así medir la acción motora (reduciendo el error subjetivo) en un centro médico menos especializado y transmitir los resultados a distancia para su consideración por
un grupo de expertos o especialistas.

Software “LabNIng Spike Sorting”
Software para análisis automático en tiempo real de señales electrofisiológicas, de origen tanto cardiaco como neuronal, para detectar alteraciones típicas y clasificarlas; se basa en transformada wavelet y algoritmos genéticos. Mostrar al médico las alteraciones detectadas de manera organizada y digital permite lograr un análisis rápido y automático de largos segmentos de señales. El objetivo es mejorar el rendimiento de equipos de microregistro neuronal, electrocardiograma y electroencefalograma, los cuales utilizan señales electrofisiológicas para diagnóstico en distintas especialidades: neurocirugía funcional, cardiología y neurología.

Trastornos alérgicos y asma: etiología y nuevas terapias
Las enfermedades alérgicas y los desórdenes atópicos - asma bronquial, dermatitis atópica, y rinoconjutivitis alérgica - se han incrementado especialmente en los países desarrollados. En particular, el 8 % de los adultos y entre el 10-20 % de los niños son asmáticos. Desde hace años el equipo que lidera la Dra. Alejandra Goldman estudian factores que median la etiología de trastornos alérgicos y desarrollan protocolos de tratamiento de enfermedades atópicas. La inmunoterapia alergeno-específica es actualmente, un tratamiento alternativo a la administración de antihistamínicos, broncodilatadores y corticoides, cuyo uso crónico presenta efectos colaterales (diabetes, osteoporosis entre otros) y genera resistencia.

Los proyectos que se desarrollan en la actualidad son:
i) Evaluación proteínas noveles de Toxoplasma gondii para el desarrollo de nuevas terapias
para el tratamiento de asma alérgica.
ii) Infección con Toxoplasma gondii y modulación del desarrollo de dermatitis atópica.
iii) Relación entre estrés materno y desarrollo de asma en la cría: células del sistema inmune
y mecanismos epigenéticos involucrados

Toxoplasmosis: desarrollo de vacunas y terapias
Toxoplasma gondii es un protozoario intracelular obligado, que infecta al hospedador mediante la ingestión oral de quistes tisulares u ooquistes; la fase crónica de infección se caracteriza por la presencia de quistes en músculo y cerebro que persisten durante toda la vida del hospedador. Recientemente se ha reportado evidencia tanto clínica como epidemiológica que relaciona la infección toxoplásmica con el desarrollo de cáncer, autoinmunidad y desórdenes neurológicos. Un tercio de la población mundial se encuentra crónicamente infectada y en Argentina la incidencia alcanza en algunos sitios el 51%. El grupo de la Dra. Valentina Martin desde hace años estudia la dinámica de la infección para desarrollar nuevos diagnósticos moleculares y vacunas preventivas y terapéuticas contra la toxoplasmosis. Las líneas de investigación que se desarrollan en la actualidad son:
i) Análisis de las propiedades inmunoprotectoras de nuevos antígenos de Toxoplasma gondii para la elaboración de una vacuna multiantigénica contra la toxoplasmosis
ii) Evaluación de nuevos adyuvantes para el desarrollo de una vacuna preventiva contra la infección toxoplásmica
iii) Estudio de la Infección Toxoplásmica Crónica. Efectos neurocognitivos y comportamentales. Desarrollo de una Vacuna Terapéutica
iv) Herramientas moleculares para la detección y genotipificación de Toxoplasma gondii

Estudio de la respuesta biológica a la exposición crónica y aguda a contaminantes ambientales aéreos sobre la salud
La contaminación ambiental aérea provoca a nivel mundial 8 millones de defunciones prematuras por año; niños, ancianos e individuos con enfermedades respiratorias previas son los grupos de mayor riesgo o susceptibilidad. Numerosos estudios acerca de los efectos adversos agudos y crónicos de la contaminación atmosférica se realizaron en megaciudades de Asia, Estados Unidos, Europa, Brasil, México y Chile. Sin embargo, dado que esta contaminación depende de la geografía, el clima y las fuentes de emisión, su impacto sobre la salud es para cada localidad, específico y único. Es en este contexto, que desde el año 2001 el grupo de la Dra. Deborah Tasat estudia el impacto de la contaminación ambiental aérea local (Ciudad de Buenos Aires) y regional (Región de la Patagonia norte y Pampeana Argentina) sobre la salud. Se busca reducir la incertidumbre y el desconocimiento del verdadero impacto de la exposición al material particulado (MP) mediante un enfoque multidisciplinario que incluye monitorear, caracterizar y evaluar en modelos animales, el efecto toxicológico, mutagénico, genotóxico y epigenético del de zonas urbanas y rurales de la Argentina. Asimismo, a futuro, podría favorecer la acción de políticas públicas para programas de prevención y disminución de gastos en salud mediante la detección temprana, diagnóstico y eventual tratamiento de las poblaciones más vulnerables. Las líneas de investigación que se desarrollan actualmente son:
i) Genotoxicidad y mutagenicidad potencial de partículas aéreas provenientes de fuentes antropogénicas (Ciudad de Buenos Aires) y naturales (cenizas volcánicas del Puyehue y del Calbuco)
ii) Contaminación aérea indoor en escuelas de buenos aires de zonas residenciales e industriales: análisis morfoquímico, microbiológico y toxicológico
iii) Toxicología de las Partículas Aéreas Urbanas de Buenos Aires (UAP-BA): influencia de variaciones estacionales
iv) Impacto a la exposición de Partículas Aéreas Urbanas de Buenos Aires (UAP-BA) en un modelo animal de desnutrición crónica.
v) Estudio del material particulado aéreo de zonas urbanas y rurales de la región Pampeana Argentina: Efectos genotóxicos y epigenotóxicos
vi) Mecanismos involucrados en la toxicidad hepática producida por la exposición al material particulado aéreo de la ciudad de Buenos Aires

Efecto adverso de micro y nanopartículas provenientes de la tribocorrosión de implantes biomédicos metálicos
La utilización de implantes metálicos dentales y ortopédicos y de sustitutos óseos en cirugía reconstructiva ocupa un lugar preponderante en la terapéutica rehabilitadora. En la fabricación de implantes de uso biomédico, el titanio (Ti) es uno de los biomateriales metálicos más comúnmente empleados; la potencial toxicidad y riesgos biológicos asociados a las partículas resultantes de la tribocorrosión, son temas críticos en pacientes portadores de prótesis. Se ha estudiado que la liberación de partículas metálicas, factor etiológico en la pérdida de tejido óseo, puede provocar aflojamiento aséptico y fracaso de los implantes. El grupo de la Dr. Deborah Tasat en colaboración con la Cátedra de Anatomía Patológica de la Facultad de Odontología, UBA, trabaja desde 2003 en el estudio de la biocinética de las micro y nanopartículas de titanio como consecuencia de la biotribocorrosión, su impacto sobre diferentes tejidos así como el desarrollo de nuevos materiales de recubrimiento para disminuir este efecto adverso. El conocimiento generado aportará nuevas herramientas que podrán ser incluidas en el desarrollo de futuros dispositivos biomédicos y el empleo de bioindicadores locales del proceso de corrosión como posibles factores predictivos en la evolución clínica de implantes de titanio. Las líneas de investigación que se desarrollan en la actualidad son:
i) Estudios in vitro de los mecanismos de citotoxicidad inducida por nanopartículas de TiO 2
ii) Efecto biológico agudo y crónico de micro y nanopartículas de titanio provenientes de la biotribocorrosión de implantes de titanio
iii) Estudio in vivo del impacto de nanopartículas de titanio en los tejidos gíngivo-periodontales

Desarrollo de sensores quimo‐eléctricos para la detección de agregados de alfa‐sinucleína en afectados por la enfermedad de Parkinson
El grupo que lidera el Dr. Radrizzani fue el primero en detectar la alfa sinucleína como un marcador de agregados en terminales nerviosas en glándulas salivales. Actualmente nos encontramos desarrollando un sensor electroquímico para detectar estos agregados en saliva de pacientes con la Enfermedad de Parkinson. Hemos desarrollado aptámeros (ADN simple cadena que se une a alfa-sinucleína) combinados con ADN con actividad enzimática de peroxidasa (DNAzimas) para cuantificar la presencia del marcador. Mediante el uso de nanopartículas superparamagnéticas acopladas a un anticuerpo se espera concentrar la muestra en un electrodo y luego se detecta mediante la DNAzima la cantidad de agregados y de alfa-sinucleína libre (control interno). Este proyecto se lleva a cabo conjuntamente con el Dr Gabriel Ibarra y la Lic en quimica Gloria Longinotti de Procesos Superficiales del INTI.

Desarrollo de nanopartículas estructuradas con aptámeros para el envío de cargas a neuronas
Las neuronas son el blanco terapéutico para una gran variedad enfermedades neurológicas que afectan diferentes vías de neurotransmisión. La variedad de tipos neuronales diferenciadas y la falta de selectividad hacen difícil el direccionamiento de drogas al blanco elegido. Los aptámeros son moléculas pequeñas, altamente estructuradas de ADN / ARN, aisladas de bibliotecas combinatorias por SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment). El objetivo del proyecto es demostrar que se pueden producir nanopartículas (NPs) con aptámeros que ingresen selectivamente a un tipo neuronal. Como modelo biológico se propone utilizar la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y que diferencia a neurona dopaminérgica cuando se las estimula con ácido retinoico. En este modelo experimental se espera demostrar que el aptámero seleccionado es suficiente y necesario para el ingreso de nanopartículas a neuronas y también medir el fenómeno de avidez del nanoestructurado.

Biomodificación superficial de nanoestructuras
Los nanomateriales y las tecnologías de nano-estructuración de la materia están produciendo una revolución tecnológica. En particular, la aplicación de nanopartículas (NPs) a la salud humana es uno de los campos de aplicación más interesantes aunque según hasta el momento no ha sido posible lograr sistemas eficientes de transporte y/o liberación de fármacos en base a NPs. Esto se debe fundamentalmente a la falta de control en el envío específico de las NPs en sistemas biológicos por las interacciones no específicas con otras proteínas, especialmente de origen plasmático. Estas últimas modifican su entorno, en lo que se denomina "efecto corona", generando recubrimientos superficiales aleatorios y no reproducibles además de desnaturalización de proteínas del medio, con el consecuente efecto sobre el sistema inmune. El primer objetivo de esta línea de investigación es preparar y caracterizar NPs híbridas, compuestas de un núcleo inorgánico y un recubrimiento de una multicapa de albúmina, que reduzcan el efecto corona (e interacciones no específicas) y mejoren la interacción específica con células y tejidos. Este trabajo se desarrolla en colaboración del Dr Mariano Grasselli de la UNQui.

Tratamiento para displasia arritmogénica de ventrículo derecho
La displasia arritmogénica de ventrículo derecho (DAVD) es una cardiopatía de herencia autosómica dominante causada en la mayoría de los casos por mutaciones en genes desmosomales. Sin embargo, existen numerosos casos en los que el gen responsable no ha sido identificado. En atletas estos eventos arrítmicos suelen ser disparados por la actividad física, siendo DAVD una de las principales causas de muerte súbita en esta población; cuando se sobrevive a los fenómenos arrítmicos (por implantación de un desfibrilador por ejemplo) la patología avanza a una displasia e insuficiencia cardiaca. Hemos identificado la alteración de la señal canónica de Wnt a causa de las mutaciones causales como un factor determinante en la progresión de la enfermedad. Asimismo, identificamos un mecanismo mediado por la estimulación adrenérgica que resulta en una disminución transitoria en la conductividad del miocardio, pudiendo ser la causa de los eventos arrítmicos durante la actividad física entre los atletas con DAVD. Hemos identificado mecanismos que modulan la señal canónica de Wnt en respuesta al entrenamiento físico y el tratamiento con Losartan como una posible forma de tratamiento de la enfermedad.

Envejecimiento renal
Con el envejecimiento suele manifestarse una disminución de la función renal. Existe una relación directa entre la reabsorción de Na + y el consumo de O 2 , es decir, la síntesis de ATP, que se utiliza principalmente para la actividad de Na + / K + ATP-ase. El Na + / K + -ATP-as de Basolateral genera las condiciones electroquímicas necesarias para el transporte de Na + energéticamente favorable a través de la membrana apical que favorece el transporte de muchos otros solutos a través del transporte activo secundario. Hemos estudiado los cambios en la expresión de transportadores y canales en el túbulo contorneado proximal durante el envejecimiento para comprender la pérdida de reserva funcional en el riñón con el tiempo, ya que estos cambios podrían contribuir a afectar la función renal en condiciones de estrés hídrico y salino.

Mecanismos de envejecimiento
El envejecimiento es un proceso de disminución de la función fisiológica (o al menos la reserva funcional) que depende del tiempo y está asociado a un aumento en la probabilidad de desarrollar una serie de patologías características. Numerosos mecanismos han sido identificados que aceleran, ralentizan o simplemente participan de este proceso. Entre estos podemos destacar el acortamiento de los telómeros, la acumulación de radicales libres y la autofagia. Estamos interesados en las alteraciones en la transducción de la señal de Wnt como mediador de los cambios que se observan en distintos tejidos con el envejecimiento. Hemos identificado patrones de expresión para la mayoría de los componentes de la señal (31 genes) a lo largo de la vida del ratón y pudimos correlacionar con etapas de desarrollo, crecimiento y envejecimiento. Es nuestra intención establecer relaciones causales entre estos cambios y aquellos cambios fenotípicos y patológicos asociados con el envejecimiento.